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08.05.17

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"Brûlures d estomac"

La structure du 5-FU|Rose magazine

La structure du 5-FU©

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Très utilisé en chimiothérapie, le 5-FU peut induire des toxicités sévères voire létales. Heureusement des tests prédictifs de ces effets secondaires existent. Rose fait le point.

 

Le 5-FU, très largement utilisé
Le 5-Fluorouracile (5-FU) est l’une des chimiothérapies les plus prescrites pour le traitement des tumeurs solides (sein, colon, estomac, cancers ORL...).
Cet acronyme 5-FU ne vous dit rien ? En fait, il est utilisé en combinaison avec d’autres molécules dans différents protocoles. Dans le protocole FEC, prescrit dans les cancers du sein : “F” pour 5-Fluorouracile, “E” pour épirubicine et “C” pour cyclophosphamide. C’est aussi le “F” des protocoles CMF, FAC (cancers du sein), FOLFOX, FOLFIRINOX (cancers digestifs)…
Le 5-FU peut aussi être administré par voie orale sous la forme d'une prodrogue, la capécitabine (Xeloda®) : une molécule qui se transformera en 5-FU une fois dans l'organisme.

Des effets indésirables

Comme toutes chimiothérapies, le 5-FU induit des toxicités cellulaires. C’est comme cela qu’il détruit les cellules tumorales. Toutefois, des toxicités sévères indésirables sont observées chez 10 à 40 % des patients. Elles peuvent engager le pronostic vital du patient : atteintes hématologiques (diminution du nombre de plaquettes et de cellules immunitaires dans le sang), digestives (diarrhées, vomissements), troubles cardiaques, mucites, syndrome mains-pieds… Dans 0,2 à 0,8 % des cas, ces toxicités sont mortelles.
Entre 2005 et 2015, 1 505 cas d’effets indésirables graves et 133 décès toxiques ont été déclarés aux centres de pharmacovigilance. Un chiffre certainement sous évalué. Selon l'INCa, entre 80 000 et 100 000 personnes seraient exposées chaque année à des chimiothérapies à base de 5-FU ou de capécitabine en France. Mathématiquement, on arriverait donc à un chiffre avoisinant au bas mot les 200 décès par an. “Ensuite cela dépend du protocole de chimiothérapie administré. Le FEC, prescrit pour des cancers du sein est moins dosé en 5-FU que le FOLFOX, par exemple, prescrit pour des cancers digestifs. Les effets indésirables sont donc moins sévères. Le 5-FU est aussi très rarement utilisé seul, il est combiné à d’autres molécules. Il est donc difficile de savoir si le 5-FU est seul en cause dans les décès toxiques” nuance Joseph Ciccolini, pharmacologue à l’hôpital de la Timone à Marseille.

Pourquoi ces intoxications ?

La principale cause de toxicité est connue depuis les années 1990 : il s’agit d’un déficit total ou partiel en DPD (dihydropyrimidine déshydrogénase) chargée d’inactiver le 5-FU. Pour faire simple, chez certaines personnes, cette enzyme ne fait pas son boulot et laisse la molécule toxique s’accumuler dans leur corps. « En temps normal, le 5-FU est rapidement éliminé dans notre organisme par l’enzyme DPD. Mais pour les personnes qui ont un déficit, la dose standard de 5-FU qui leur est administrée est trop importante par rapport à celle qu’elles doivent recevoir, ce qui induit une toxicité pouvant être fatale », explique le Dr Michèle Boisdron-Celle, responsable du département de biopathologie du cancer à l’Institut de cancérologie de l’Ouest, à nos confrères du Figaro.

Des toxicités qui peuvent être prévenues

Le déficit en DPD peut être évalué à l’aide d’une simple prise de sang. C’est ce que fait le CHU de la Timone à Marseille qui propose ce test en routine depuis 2009. « Nous réalisons un typage préventif de tous les patients hospitalisés et éligibles pour une chimiothérapie à base de 5-FU ou de capécitabine. En cas de risque avéré (déficit en DPD), une adaptation des doses est alors proposée en concertation avec l'équipe médicale. Il ne s’agit pas en effet de se passer du 5FU dont l’efficacité est reconnue, mais bien de personnaliser les doses de façon à maintenir une qualité de soins tout en limitant le risque de toxicité sévère. A Marseille, cette implantation s'est traduite par une diminution nette du nombre de cas toxicités sévères, sans pour autant mettre en cause l'efficacité thérapeutique du traitement. Le typage préventif de la DPD s'inscrit donc dans le développement d'une médecine de précision en oncologie », souligne le Dr Joseph Ciccolini, pharmacologue au CHU de la Timone à Marseille.

Depuis que l’hôpital de la Timone réalise le dépistage du DPD, aucun décès lié à l’anticancéreux n’a été recensé. Mieux encore, les médecins ont obtenu la preuve que l’administration de doses réduites ne diminue pas l’efficacité du traitement. « Pendant un an et demi, nous avons suivi 200 patients pris en charge au service ORL, explique le Dr Ciccolini. Environ 10% d’entre eux présentaient un déficit en DPD. Nous leur avons administré des doses réduites de 20% à 50% par rapport à la posologie standard et nous n’avons pas constaté de différence d’efficacité par rapport aux patients non-déficitaires. Il n’y a pas eu de perte de chance vis-à-vis du traitement cancer.»

Plusieurs tests existent

Les toxicités au 5-FU et à la capécitabine peuvent donc être anticipées par un test… ou plutôt des tests. Car il en existe plusieurs, tous réalisés à partir d’une simple prise de sang.

- Les tests de génotypage recherchent des mutations dans le gène de la DPD (DPYD) qui provoquent sa déficience. Trois mutations entrainant un déficit en DPD ont à ce jour été identifiées (*2A, *13, p.D949V). Elles ne couvrent malheureusement pas tous les cas de toxicité. On estime que seulement un quart des toxicités sévères précoces au 5-FU ou à la capécitabine peuvent être expliquées par la présence d’au moins une de ces mutations1.

- Les tests de phénotypage déterminent si l’enzyme DPD assure ses fonctions d’élimination du 5-FU (on parle aussi de test fonctionnel). Il existe plusieurs façons de le mesurer. En France,  le test de phénotypage le plus couramment réalisé est le dosage plasmatique de l’uracile (U) et du dihydrouracile (UH2).

La société ODPM et son partenaire Eurofins Biomnis proposent par ailleurs un test multiparamétrique : le 5-FU ODPMTox®. Il intègre les résultats du génotypage (qui inclut une 4ème mutation, la Del TCAT-DPYD*7), du phénotypage (uracile et dihydrouracile) et prend également en compte les paramètres physiologiques du patients (âge, sexe…) et le protocole de chimiothérapie envisagé. L’ensemble des résultats est ensuite analysé par un algorithme qui détermine le risque de toxicité.

Bientôt des recommandations claires

A ce jour, il n’existe pas de consensus sur les modalités de dépistage de la déficience en DPD ou sur l’adaptation des doses de 5-FU et de capécitabine.

Pour y pallier, un groupe de travail incluant des médecins et des biologistes a été mis en place par l’INCa (Institut National du Cancer). En parallèle, les données de plus de 9000 patients issues d’études cliniques nationales et internationales sont actuellement en cours d’analyses dans le cadre du Programme Hospitalier de Recherche Clinique FUSAFE (projet collaboratif du GPCO2 et du RNPGx3, coordonné par le Dr Etienne-Grimaldi au Centre Antoine Lacassagne, Nice). Le but est de comparer les trois approches possibles (génotypage, phénotypage, seuls ou en combinaison) et de déterminer laquelle est la plus pertinente.

L’ensemble de ces conclusions est attendu pour fin 2018. Les autorités de santé pourront alors (enfin !) prendre une décision pour le déploiement du dépistage en France.

Des tests gratuits

Ces tests sont gratuits pour le patient :  le génotypage et le phénotypage de la DPD sont inscrits depuis 2016 sur la « Liste Complémentaire des Actes de biologie médicale », soit 110,70 € pour le génotypage et 40,50 € pour le phénotypage, intégralement pris en charge par les établissements de santé.

Concernant le test 5-FU ODPMTox®, 27 € restent à la charge de l’hôpital. Ce surcoût correspond à l’utilisation de l’algorithme. Lorsque ce test est réalisé par Eurofins Biomnis, ce supplément n'est pas facturé.

Dix-sept laboratoires académiques en France en mesure de réaliser ces tests

Actuellement, 17 laboratoires académiques (Centre de Lutte Contre le Cancer, CHU..) et un laboratoire privé, Biomnis, sont en capacité de réaliser en routine les tests de recherche du déficit en DPD (voir la carte ci-dessous). Tous les laboratoires académiques ne proposent pas les deux types de tests : seuls 8 réalisent à la fois le génotypage et le phénotypage (voir le tableau ci-dessous).

Toutefois, les pratiques évoluent. Certains laboratoires qui ne pratiquaient jusqu’alors que le génotypage sont en train de développer des plateformes de phénotypage. Les services s’organisent également pour répondre aux demandes croissantes depuis les recommandations de l’ANSM.

 

Carte des labo tests 5-FU

Liste labos tests 5-FU

Source : Article Loriot et al. Bull Cancer 2018.

Un test à réclamer même si on a déjà commencé un traitement à base de 5-FU

Si vous commencez un traitement avec du 5-FU, exigez de votre oncologue ce dépistage du déficit en DPD (logiquement il devrait le faire de lui-même mais un patient informé est un patient en meilleur santé !). Si vous êtes au milieu de votre traitement et que vous n’avez eu pour le moment aucune toxicité sévère, c’est que, très probablement, vous ne portez pas ce déficit en DPD.

Pourtant, vous devez rester à l’écoute des alertes et des signaux, comme le recommande le Dr Ciccolini : « Le déficit en DPD se traduit par des toxicités sévères précoces, c'est-à-dire survenant lors de la première ou deuxième cure de 5-FU ou la première semaine de prise de Xeloda®. A priori, si le patient n’a pas de toxicités sévères lors des premières expositions, il est inutile de se faire typer. Si, en revanche, il y a eu une première alerte lors des toutes premières cures (même s’il s’agit d’une toxicité « gérable », comme une mucite sévère par exemple ou un syndrome main-pied), cela peut constituer un signe et mieux vaut se faire dépister. Dans le cancer du sein, par exemple, certains protocoles comme le FEC100 avec du 5-FU peu dosé (500 mg) peuvent déclencher des premières toxicités sévères mais gérables (du type mucite) ; ces toxicités risquent de devenir beaucoup plus graves si le traitement se poursuit avec un protocole plus agressif incluant du 5-FU ou du Xéloda®. Tout signal d'alerte doit donc être pris en compte ! »

 

Céline Lis-Raoux et Emilie Groyer

 

1. Article Loriot et al. Bull Cancer 2018
2. Groupe de Pharmacologie Clinique Oncologique
3. Réseau national de pharmacogénétique

Mis à jour le 26 juil. 2018

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