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08.05.17

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"Brûlures d estomac"

La structure du 5-FU|Rose magazine

La structure du 5-FU©

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Très utilisé en chimiothérapie, le 5-FU peut avoir des effets toxiques : le point en 5 questions.

 1.   Le 5-FU, très largement utilisé

Le 5-Fluoro-Uracile (5-FU) est l’une des chimiothérapies les plus prescrites pour les traitements des tumeurs solides (sein, colon, estomac...). Cet acronyme 5FU ne vous dit rien ? En fait c’est l’un des constituants du protocole FEC - combinaison de trois molécules : le 5-fluorouracile (F de l’acronyme FEC), l’épirubicine (E du FEC) et le cyclophosphamide (C du FEC) - mais aussi des protocles CMF, du FAC, du FOLFOX, du FOLFIRINOX...

Le 5-FU peut aussi être administré sous la forme d'une prodrogue, la capécitabine (Xeloda®) : une molécule qui se transformera en 5-FU une fois dans l'organisme.

Un bilan réalisé par le centre régional de pharmacovigilance de Marseille a révélé il y a quelques semaines que des effets indésirables graves liés au 5-FU et à la capécitabine ont été observés chez 1505 personnes entre 2005 et 2015 en France. Parmi elles, 133 sont décédées après avoir reçu le traitement, et 155 ont eu leur pronostic vital engagé. Des décès dus non pas aux cancer mais bien à une réaction indésirable à cette chimiothérapie.

 

2.  Pourquoi ces intoxications ?

La principale cause des toxicités est connue depuis les années 1990 : il s’agit du manque ou de l’absence d’une enzyme, la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), chargée d’inactiver le 5-FU. « En temps normal, le 5-FU est rapidement éliminé dans notre organisme par l’enzyme DPD. Mais pour les personnes qui ont un déficit, la dose standard de 5-FU qui leur est administrée est trop importante par rapport à celle qu’elles doivent recevoir, ce qui induit une toxicité pouvant être fatale», explique le Dr Michèle Boisdron-Celle, responsable du département de biopathologie du cancer à l’Institut de cancérologie de l’Ouest, à nos confrères du Figaro.

Parmi les effets indésirables recensés figurent des atteintes hématologiques (diminution du nombre de plaquettes et de cellules immunitaires dans le sang), digestives (diarrhées, vomissements) ou encore des troubles cardiaques. Ces effets graves seraient constatés chez 15% à 40% des patients qui reçoivent du 5-FU ou de la capécitabine. Pourtant, la plupart de ces décès auraient pu être évités.

 

3.     Un test efficace existe.  

Pourtant ce déficit - potentiellement mortel - en DPD peut être évalué à l’aide d’une simple prise de sang. C’est ce que fait le CHU de la Timone à Marseille - qui propose ce test en routine depuis 2009 « Nous réalisons un typage préventif de tous les patients hospitalisés et éligibles pour une chimiothérapie à base de 5-FU ou de capécitabine. En cas de risque avéré (déficit en DPD), une adaptation des doses est alors proposée en concertation avec l'équipe médicale. Il ne s’agit pas en effet de se passer du 5FU dont l’efficacité est reconnue, mais bien de personnaliser les doses de façon à maintenir une qualité de soins tout en limitant le risque de toxicité sévère. A Marseille, cette implantation s'est traduite par une diminution nette du nombre de cas toxicités sévères, sans pour autant mettre en cause l'efficacité thérapeutique du traitement. Le typage préventif de la DPD s'inscrit donc dans le développement d'une médecine de précision en oncologie », souligne le Dr Joseph Ciccolini, pharmacien-biologiste au CHU de la Timone à Marseille.

Depuis que l’hôpital de la Timone réalise le dépistage du DPD, aucun décès lié à l’anticancéreux n’a été recensé. Mieux encore, les médecins ont obtenu la preuve que l’administration de doses réduites ne diminue pas l’efficacité du traitement. « Pendant un an et demi, nous avons suivi 200 patients pris en charge au service ORL, explique le Dr Ciccolini. Environ 10% d’entre eux présentaient un déficit en DPD. Nous leur avons administré des doses réduites de 20% à 50% par rapport à la posologie standard et nous n’avons pas constaté de différence d’efficacité par rapport aux patients non-déficitaires. Il n’y a pas eu de perte de chance vis-à-vis du traitement cancer.»

 

4.     Le test gratuit (enfin) recommandé par l’ANSM

Après bien des atermoiements, le 28 février 2018, L’ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament) finit par recommander « le dépistage du déficit en DPD, conformément aux recommandations du Groupe de Pharmacologie Clinique Oncologique- Unicancer et le Réseau National de Pharmacogénétique Hospitalière ». Il y a actuellement 17 laboratoires qui proposent déjà la détection du typage en DPD en routine: l’ICO d’Angers, le CHU Jean-Minjoz de Besançon, le CLCC Georges-François-Leclerc de Dijon, le CHU de Grenoble, le CHU du Kremlin-Bicêtre, le CHRU de Lille, le CHU de Limoges, le centre hospitalier Lyon Sud Pierre-Bénite, l’hôpital de la Timone à Marseille, le CLCC Antoine-Lacassagne de Nice, le CHU de Nîmes, l’Hôpital Georges Pompidou de Paris, le CHU La Milétrie de Poitiers, le CHU de Rouen, l’Hôpital d’instruction des armées de Saint-Mandé, le CLCC Claudius-Régaud IUCT-oncopole de Toulouse et le CHU Bretonneau de Tours.

Centre de dépistage déficience DPD
Source : Article Loriot et al. Bull Cancer 2018.

Rappelons que ce test est gratuit pour le patient :  le génotypage et le phénotypage de la DPD sont inscrits depuis 2016 sur la « Liste Complémentaire des Actes de biologie médicale », soit 110,70 € pour le génotypage et 40,50 € pour le phénotypage, intégralement pris en charge par les établissements de santé.

 

5.     Faut-il réclamer le test si on a déjà commencé un traitement comprenant du 5-FU ?

Si vous commencez un traitement avec du 5-FU, exigez de votre oncologue ce dépistage du déficit en DPD (logiquement il devrait le faire de lui-même mais un patient informé est un patient en meilleur santé !). Si vous êtes au milieu de votre traitement et que vous n’avez eu pour le moment aucune toxicité sévère, c’est que, très probablement, vous ne portez pas ce déficit en DPD. Pourtant, vous devez rester à l’écoute des alertes et des signaux, comme le recommande le Dr Ciccolini : « Le déficit en DPD se traduit par des toxicités sévères précoces, c'est à dire survenant lors de la première ou deuxième cure de FU ou la première semaine de prise de Xeloda. A priori, si le patient n’a pas de toxicités sévères lors des premières expositions, il est inutile de se faire typer. Si, en revanche, il y a eu une première alerte lors des toutes premières cures (même s’il s’agit d’une toxicité « gérable », comme une mucite sévère par exemple ou un syndrome main-pied), cela peut constituer un signe et mieux vaut se faire dépister. Dans le cancer du sein, par exemple, certains protocoles comme le FEC100 avec du FU peu dosé (500 mg) peuvent déclencher des premières toxicités sévères mais gérables (du type mucite) ; ces toxicités risquent de devenir beaucoup plus graves si le traitement se poursuit avec un protocole plus agressif incluant du 5-FU ou du Xéloda. Tout signal d'alerte doit donc être pris en compte ! » 

 

Céline Lis-Raoux

Mis à jour le 2 juil. 2018

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